近日，北京大学、清华大学、西湖大学、浙江大学、电子科技大学、广西师范大学在Science杂志发表了最新研究论文。值得一提的是，今年3月14日，西湖大学施一公及万蕊雪共同通讯在Science 在线发表题为“Structural basis of U12-type intron engagement by the fully assembled human minor spliceosome”的研究论文，不到3个月后，6月6日，施一公院士再次与清华大学生命科学学院周瑞等人在 Science 期刊发表了题为：Molecular mechanism of substrate recognition and cleavage by human γ-secretase 的研究论文。

阿尔茨海默病（AD）的标志性特征是淀粉样斑块沉积，主要由γ-分泌酶从99个氨基酸残基的淀粉样前体蛋白C末端片段（APP-C99）切割产生的β-淀粉样蛋白（Aβ）肽组成。

淀粉样前体蛋白（APP）首先通过α-分泌酶或β-分泌酶的初步切割产生含有83个或99个氨基酸残基的跨膜片段（APP-C83或APP-C99）。APP-C99通过γ-分泌酶的一种内肽酶活性（ε-切割）被切割，生成Aβ48或Aβ49，然后通过γ-分泌酶的另一种羧肽酶活性（ζ-切割和γ-切割）被切割，Aβ49的切割会导致Aβ46、Aβ43和Aβ40的依次生成；同样，Aβ48会生成Aβ45、Aβ42和Aβ38。较长的Aβ肽（≥Aβ42）被认为在毒性Aβ聚集的启动中发挥关键作用。

γ-分泌酶对APP-C99连续切割并产生了不同长度的β-淀粉样蛋白（Aβ）肽，值得注意的是，通常每次切割3个氨基酸残基，然而，这种连续切割以及每次切割3个氨基酸残基的具体机制目前仍不清楚。

2024年6月6日，西湖大学施一公院士、清华大学生命科学学院周瑞等人在 Science 期刊发表了题为：Molecular mechanism of substrate recognition and cleavage by human γ-secretase 的研究论文。

该研究确定了人γ-分泌酶分别与APP-C99、Aβ49、Aβ46和Aβ43结合的原子分辨率的冷冻电镜（cryo-EM）结构，描述了人类γ-分泌酶在淀粉样前体蛋白（APP）切割过程中如何与不同的Aβ肽底物相互作用，阐明了γ-分泌酶如何产生不同长度的Aβ肽，这些发现将加深我们对淀粉样蛋白生物学的理解，并有助于开发治疗阿尔茨海默病的策略。

成熟的γ-分泌酶由四个亚基组成，分别是前体蛋白酶（PS）、前体蛋白酶增强因子2（PEN-2）、前咽缺陷蛋白1（APH-1）和Nicastrin蛋白（NCT）。其中催化亚基是PS，而PS1是其主要的异构体。人γ-分泌酶与APP-C83结合的冷冻电镜（cryo-EM）结构揭示了底物和PS1之间的杂交β-折叠，底物β链引导切割位点，与APP-C83相比，由γ-分泌酶切割的APP-C99效率较低。APP-C99的N端多出的16个氨基酸可能调节γ-分泌酶-底物复合物的形成。

尽管已经在γ-分泌酶结构上取得了进展，但控制其连续切割的底层机制仍不清楚，特别是不清楚为什么切割过程中主要每次切割三个氨基酸残基。

在这项最新研究中，研究团队报告了人γ-分泌酶分别与其底物APP-C99、Aβ49、Aβ46和Aβ43结合的原子分辨率水平的冷冻电镜（cryo-EM）结构，这些结构分析揭示了其底物识别和切割的机制。该研究发现，在所有情况下，底物都具有相同的结构特征：一个跨膜α螺旋、一个由γ-分泌酶切割的三氨基酸残基连接肽和与PS1蛋白形成的杂合β折叠链。蛋白酶水解切割发生在底物β折叠链的前方。每个切割步骤之后，底物α螺旋会发生一次解旋和转位，并形成一个新的β折叠链。这种机制与现有的生化数据一致，可能可以解释γ-分泌酶切割其他底物的过程。

大脑神经元中β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集是阿尔茨海默病（AD）等神经退行性病变的主要标志和原因之一。Aβ是由γ-分泌酶对淀粉样前体蛋白（APP）进行连续切割产生的，然而，这些多次切割的具体过程尚未完全阐明。

这项研究使用冷冻电镜（cryo-EM）技术观察和描述了人类γ-分泌酶在APP切割过程中如何与不同的Aβ肽底物相互作用。阐明γ-分泌酶如何产生不同长度的Aβ肽，将加深我们对淀粉样蛋白生物学的理解，并有助于开发治疗阿尔茨海默病的策略。

2024年6月7日，浙江大学生命科学研究院林世贤实验室在《科学》杂志发表了题为“Rare codon recoding for efficient noncanonical amino acid incorporation in mammalian cells”的研究论文。该研究工作另辟蹊径，提出使用特定的稀有密码子代替空白密码子用于遗传编码非天然氨基酸的新思路，设计并开发了名为“稀有密码子重编码”（Rare Codon Recoding, RCR）的非天然氨基酸编码体系。通过系统的工程改造和核酸序列的大数据模型预测，稀有密码子重编码技术以接近天然氨基酸的编码效率高效合成系列带有非天然氨基酸的功能蛋白质，并在哺乳动物细胞中成功合成带有6个位点非天然氨基酸和4种不同类型非天然氨基酸的蛋白质。

几乎所有生物体的蛋白质都是由20种天然氨基酸组成，这些氨基酸的排列组合形成了种类和功能各异的蛋白质，进而让生物体可以执行复杂的功能。将20种天然氨基酸以外的非天然氨基酸引入到生命体中，将有助于设计并构建出具有全新功能的蛋白质，甚至是全新形式的细胞和生命体。经过几亿年的进化，几乎所有的生命体都在使用同一种遗传密码表，表中的64个密码子已被充分地用于编码20种天然氨基酸，因此理论上没有空间可供非天然氨基酸的编码。

图1. 稀有密码子重编码体系的原理示意图

林世贤实验室成功开发了一种名为稀有密码子重编码（RCR）的非天然氨基酸遗传编码新技术。RCR在原理上与传统的遗传密码拓展技术（Genetic Code Expansion，GCE）不同，通过利用稀有密码子有效地规避了翻译释放因子的激烈竞争，从而解决了哺乳动物细胞中高效编码非天然氨基酸的瓶颈问题（图1）。课题组通过系统的工程改造，建立了新型的大数据模型预测，在哺乳动物细胞中成功实现了以接近天然氨基酸编码效率，高效、高保真度地编码非天然氨基酸。他们还发现RCR技术能够兼容目前常用的几乎所有“正交氨酰-tRNA合成酶/tRNA对”，并利用重编码的重编码翻译系统成功实现了十余种功能非天然氨基酸的重编码。RCR技术的突破理论上可将这300多种非天然氨基酸转移到稀有密码子重编码体系中，显著提升人们设计和合成带有非天然氨基酸蛋白质的能力，并为生产带有特定修饰的大分子产品和药物提供了全新的路线。

浙江大学生命科学研究院博士后丁文龙（已出站）、博士生于微、博士后陈宇霖是论文的共同第一作者，林世贤研究员是本文的通讯作者。研究工作得到了何向伟教授、杨波教授的大力支持与帮助。该研究得到了科技部、基金委、生物医学峰基金等项目的支持。

电子科技大学为第一完成单位，刘富才教授为共同通讯作者，光电科学与工程学院的博士生卞仁吉、潘二和李泽芬为共同第一作者；重要合作参与者，中国科学院宁波材料技术与工程研究所钟志诚研究员、复旦大学李文武教授为共同通讯作者。该研究在材料表征方面得到电子科技大学分析测试中心的大力支持。

该研究依据新颖的二维滑移铁电机制，提出一种性能优异的抗疲劳铁电体系，为解决铁电材料领域长期存在的疲劳问题提供了一种全新途径，有望推动铁电存储及类脑智能器件方面应用。

图1 传统铁电和新型滑移铁电的疲劳特性对比示意图

近年来，大数据、人工智能等新兴技术的飞速发展，使得人们对算力的需求激增，而传统芯片采用冯诺依曼架构，其存储单元与计算单元的分离，从根本上限制了芯片计算速度和能效的进一步提升。构筑存算一体架构的类脑智能芯片被认为是应对当前问题和挑战的有效解决途径。铁电材料具有可通过外场进行调控的自发极化，被认为是实现类脑智能器件和存算一体架构的理想材料体系。实现稳键可重复的“读”和“写”循环操作是铁电器件应用的必要前提。然而，铁电材料在经历反复极化切换后，极化只能实现部分翻转，导致铁电材料失效，即铁电疲劳。这是因为当铁电材料在外场循环加载过程中，电极化翻转的同时伴随了缺陷电荷的迁移。在外场长时加载下缺陷会进一步聚集成团簇，而缺陷团簇对铁电畴有强烈的钉扎效应，使得铁电畴的移动活性被限制。一旦畴界被钉扎住，极化就难以翻转，进而导致铁电器件疲劳失效（图1A）。虽然这一问题早在1953年就已被研究者发现报道，但至今铁电材料的疲劳问题仍未得到有效的解决。

图2 滑移铁电体耐疲劳特性表征

针对这一问题，刘富才教授研究团队发现新型的滑移铁电体具有天然的耐疲劳特性。这是因为滑移铁电机制与传统铁电材料的离子位移机制有明显的不同，在电场的作用下，范德华层状材料的层与层之间会产生整体滑移，同时层间发生电荷转移，进而实现面外极化翻转（图1B）。器件表征结果显示滑移铁电器件在经历高达百万次的疲劳测试后，器件的转移特性曲线、动态及静态电学输运曲线几乎不发生变化。这一结果充分证明滑移铁电器件的优异的抗疲劳特征（图2）。跨尺度原子模拟计算表明，相比于常规铁电材料，在很小电场作用下滑移铁电即可通过层间滑移实现极化翻转，如此小的电场不足以造成带电缺陷迁移。此外，由于二维材料的范德华层状结构，缺陷难以跨越层间进行移动，也更加难以聚集，因此不会产生铁电疲劳。该项研究成果为解决铁电材料疲劳问题提供了理想解决方案，也为铁电材料在非易失性存储器、存算一体器件及类脑计算芯片等新颖器件中的应用提供了具有竞争潜力的选择。

2024年5月23日，广西师范大学生命科学学院周岐海教授、范鹏来副教授团队在《Science》期刊（影响因子56.9）发表题为“Hope for limestone langurs’conservation”（石山叶猴保护的希望）的Letter文章。文章全面总结了全球7种石山叶猴的保护困境，报道了我国政府、科学家、社区采用整合的保护手段在20多年的时间使广西特有的极度濒危物种白头叶猴种群数量翻番的保护成效，希望全球石山叶猴的保护能够从中国成功保护极度濒危物种的案例中学习经验，展望了全球石山叶猴未来的研究和保护方向。广西师范大学生命科学学院范鹏来副教授为论文第一作者，周岐海教授为通讯作者，马来西亚沙捞越大学Michael J. Lawes教授、广西师范大学生命科学学院刘若爽博士参与了该研究工作。广西师范大学（珍稀濒危动植物生态与环境保护教育部重点实验室）为该论文的第一和通讯作者单位，实现了广西师范大学在《Science》上发文的历史性突破。

喀斯特石山是一类非常特殊的生境，具有悬崖峭壁丰富、土壤资源稀少、地表水严重缺乏和植物生长缓慢等特征。在我国、越南和老挝的喀斯特石山生境中生存着白头叶猴（Trachypithecus leucocephalus）、卡巴叶猴（又称金头叶猴）（T. poliocephalus）、德氏叶猴（T. delacouri）、黑叶猴（T. francoisi）、越南乌叶猴（T. hatinhensis）、老挝乌叶猴（T. laotum）、印支黑叶猴（T. ebenus）7个物种，俗称石山叶猴。除印支灰叶猴数据缺乏没被国际自然保护联盟（IUCN）评估外，其它物种都被评估为极度濒危或濒危等级。白头叶猴、卡巴叶猴和德氏叶猴在不同年代还被列为全球最濒危的25种灵长类之一，意味着这些珍稀的石山叶猴处于极大的灭绝风险之中。

文章回顾了石山叶猴所面临的一些相似的保护困境。例如，非法捕猎石山叶猴用于食用或传统中药；当地老百姓对森林资源的过度开放利用导致石山叶猴栖息地退化；农业扩张、基础设施和道路建设导致石山森林破碎化，影响了石山叶猴种群的扩散。文章总结了中国政府、科学家和社区基于长期的基础研究采用整合的手段对我国广西特有的极度濒危物种白头叶猴开展保护工作的经历。例如，将白头叶猴划为国家一级重点保护野生动物，经过严格的立法和长期的巡护彻底杜绝了白头叶猴被非法捕杀。基于系统的研究成果为白头叶猴人工种植食源植物，并在关键区域建立生态廊道供白头叶猴迁移。鼓励当地百姓种植甘蔗，发展生态旅游，提高当地百姓的收入。使用白头叶猴的形象作为大型赛事的吉祥物，在央视等国内外知名媒体上宣传白头叶猴研究和保护事迹，提升白头叶猴保护的公众意识。通过20多年的努力，白头叶猴种群从1999年的600只左右逐步恢复到2023年的1400多只，为全球提供了一个成功保护极度濒危物种的典范。

文章呼吁有石山叶猴生存的越南和老挝政府采用类似中国政府、科学家、社区在广西实施的白头叶猴研究和保护政策。建议采用被动声学监测、红外热成像等新技术提升石山叶猴的监测效能。倡导在石山叶猴的种群动态和遗传、行为和生理适应、生态系统服务、气候变化等方面开展研究工作，同时建立国际平台加强石山叶猴相关研究的合作和成果分享。通过采用行之有效的方法，增加对研究和保护的投入，所有石山叶猴种群的恢复可能成为现实。

从上世纪70年代开始，广西师范大学灵长类研究团队率先开展白头叶猴、黑叶猴等石山灵长类的研究与保护工作，历经四代学者的努力，在22项国家自然科学基金项目和13项广西自然科学基金项目的长期资助下，围绕种群生态学、行为生态学、生理生态学、景观生态学、保护生物学等领域开展长期系统的研究工作，先后在《Science》、《Biological Conservation》、《Zoological Research》、《Behavioral Ecology and Sociobiology》、《American Journal of Biological Anthropology》、《American Journal of Primatology》、《International Journal of Primatology》等国内外知名期刊发表了一系列原创性研究成果。基于白头叶猴研究与保护成果，推动建立了广西第一个野生动物研究野外科学观测站，是国内外最早、最全面、最系统开展石山灵长类研究与保护的团队。团队骨干成员长期投身社会服务，多人多次受邀到中央电视台等媒体、大学、中小学宣讲石山灵长类的研究进展，宣传习近平生态文明思想和广西生物多样性保护成效。